一年一度的ASCO会议又在风城芝加哥落下帷幕，这场超过5万人参会聚焦于肿瘤临床的会议，曾几何时成为全球药物研发的风向标，会后各方陆续登场进行总结，会议资料网盘链接流转于各个群组和邮箱，一时间全民皆谈ASCO。

当然今年的ASCO会议照例又是一次团结的大会，一次胜利的大会，当然也是一次继往开来的大会。只是相比前面几年肿瘤免疫疗法的大放异彩，今年的ASCO会议平淡中更多透露着某种务实，医药列强们一场场豪赌后开始重归理性。

结束往年夏天的喧嚣，风城这次的仲夏或许没有梦，有的更多是坚定的步伐。

2016年的ASCO会议期间，美国副总统乔·拜登代表白宫发表关于“登月计划”演讲，也将肿瘤免疫疗法推向极致。彼时全球上市的PD-1抗体疗法不过两种，罗氏的PD-L1抗体疗法还没有满月。那时候天空或许还很蓝，三大产商积极响应党中央号召，极尽造梦之能耐，努力早日实现白宫的癌症“登月计划”。罗氏更是写意地用三条曲线，四两拨千斤般地更新了肿瘤治疗的理念，癌症治疗在不久的将来或成为慢性病进行管理。

▲罗氏2016 ASCO更新肿瘤治疗理念（来自Roche 2016 ASCO Presentation）

3年过去了，当然PD-1/L1为代表的肿瘤免疫疗法取得了长足的进步，可治疗的领域正在不断拓宽，批准的同类药物数量也在增加。当然在习惯性地成功后，刚开始的失败来的猝不及防，慢慢也成为新的习惯。本次会议，Keytruda也公布了其在肝癌中失败的临床试验Keynote-040的数据。截止到目前，5款批准的PD-1/L1抗体疗法公开失败的重大临床试验已达到18个，横跨多个瘤种。这其中也包括前文谈到2016年基于二期临床试验加速批准的罗氏的Tecentrip，在随后的IMvigor211的膀胱癌三期临床中，作为二线疗法对晚期膀胱癌患者总生存期的影响，相比标准疗法没有显著区分。膀胱癌在此前接近50年过程中，二线疗法都没有长足的进展，Tecentrip的获批更多反映了当时对于PD-1/L1疗法的殷切寄托。

▲近年来失败的PD-1/L1临床试验

基于这些病人及监管机构的殷切寄托，随后药企们开始了一轮轮的豪赌。BMS和MSD如军备竞赛一般，不断下注Opdivo和Keytruda的临床试验，各路联用组合轮番上场。其他厂商则在焦虑中寻找下一个PD-1/L1疗法，正如2015年Nature Review Drug Discovery出版的这篇文献，制药列强们在未来几年里浩浩荡荡地投入到了GITR、OX40、Lag3和VISTA等这些新型靶点的研发过程中，使用排除法证明了其他靶点未能超越PD-1/L-1，联用成为这些项目最后的救命稻草。

▲下一代肿瘤免疫疗法相关靶点（Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):561-84）

今年的ASCO会议中，肿瘤免疫疗法当然仍然持续吸引公众的注意。2014年，传奇的KEYNOTE-001协助MSD的Keytruda弯道超车，成为首个FDA批准的PD-1药物。5年过去了，在多名晚期非小细胞肺癌患者长期随访数据显示，Keytruda一线治疗5年总生存率（OS）为23.2%，早前化疗仅只有5.5%；其中PD-L1高表达的患者（肿瘤表达评分[TPS]）≥50%），效果更好，达到29.6%；非一线治疗，从治疗开始计算，5年OS为15.5%（患者449例）；其中PD-L1高表达的患者，5年OS为25.0%。数据表明Keytruda确实将晚期非小细胞肺癌逐步转向慢性病进行管理。

▲KEYNOTE-001临床试验5年随访数据（ASCO 2019）

NKTR在去年ASCO会议后萎靡不振，相关药物的响应率持续下降，但本次公布NKTR-214在黑色瘤中的积极数据则有点触底反弹的意思。NKTR-214作为CD-122偏向的IL-2通路激动剂作，你很难将它归为新的或者旧的肿瘤免疫疗法，再次显示了当然肿瘤免疫疗法青黄不接的状态。

在这项I/II试验中，经过12个月随访后，在未经治疗的晚期转移性黑色素瘤患者中，NKTR-214与Nivolumab的联合方案，取得了53%的缓解率，其完全缓解率达到中34%（13/38），反而较2018年11月SITC增加了4个完全缓解。同时在同一人群中，Nivolumab单药有效率为32%，ipilimumab为11%。有分析师称，如果这个缓解率能够保持，该联合方案或有可能成为新的黑色素瘤一线标准方案。

    ▲NKTR-214治疗黑色素最新临床数据（ASCO 2019）

基于创新的药物机理，虽然目前肿瘤免疫疗法有些青黄不接，但未来仍将创造新的传奇。不管你是欣喜，还是沮丧，PD-1为代表抗体药物已经悄然来到全球畅销药的前列。今年Keytruda单个品种全年销售额有望超过百亿美元，进入全球畅销药的三甲位置，而根据Evaluate Pharma最新的预测，Keytruda销售额到2024年年预计将达到170亿美元，荣登全球药王的宝座。Humira没能实现年销售200亿的销售额的梦想，是否由Keytruda替其完成值得期待。

肿瘤治疗没有新的方向，制药列强们则将目光投向了罗氏疗法图中的另外一端，重新投入到靶向药物的研发。早前，替尼类靶向药物开发满天飞，PD-1/L1的出现则让他们的研发一度陷入低谷，这次靶点药物在本届ASCO会议迎来了回归。只不过这次靶向药物的研发背景变成了两条：1.与PD-1/L1疗法联用2.PD-1/L1响应率低的领域。

胰腺癌基于生存期短，被冠为万癌之王，肿瘤免疫疗法目前也未能攻克。PARP（Poly ADP-ribose polymerase）是一种DNA修复酶，PARP抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。阿斯利康PARP抑制剂Lynparza（olaparib）早前被批准用于卵巢癌的治疗，本次会议Lynparza治疗胰腺癌的3期临床结果让人眼前一亮。

  ▲Lynparza治疗胰腺癌最新临床数据（ASCO 2019）

一项3期临床试验表明， III期POLO研究在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。从中位无进展生存期（PFS）上看，安慰剂对照组的数字为3.8个月，而Lynparza治疗组的数字为7.4个月，几乎增加了一倍，使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR 0.53）。而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34% vs 15%），此外在治疗后的2年，只有9.6%的对照组患者病情没有发生进展，Lynparza在治疗组中为22.1%。

肺癌是目前PD-1销售额来源最大的癌种，但是非细胞肺癌种类繁多，基因表型分类繁杂，还有相当大一部分患者对肿瘤免疫治疗无响应。今年的ASCO年会上，安进带来的KRAS G12C抑制剂AMG 510成为最耀眼的药物。通过对突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸进行不可逆的结合，AMG 510能将其锁定在失活状态，从而抑制它的活性，将KRAS G12C不可成药的观点变为历史。

 ▲AMG 510治疗KRAS突变非小细胞肺癌最新临床数据（ASCO 2019）

这项一期临床结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。值得注意的，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高达到50%，而DCR更是在目前有些患者中达到了100%。对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510或许将带来新的希望。

PD-1在乳腺癌方面的治疗效果也一直未有所突破，而HER2阳性乳腺癌被认为是靶向治疗最成功的领域。Margetuximab作为下一代改良型HER2单抗，前文已进行过详细介绍（ADCC效应的证明者—Margetuximab）。本次ACSO会议公布了Margetuximab的3期研究SOPHIA的结果。 这项试验纳入了既往接受过≥2线HER2靶向耐药（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，结果显示Margetuximab组的中位PFS得到延长，为5.8m vs 4.9m（P=0.033）。尤其在CD16A 158F突变患者中疗效更明显（中位PFS为 6.9个月 vs. 5.1个月，P= 0.005）。

 ▲Margetuximab治疗HER2阳性乳腺癌最新临床数据（ASCO 2019）

2018年ASCO会议期间，第一三共制药的HER2的ADC药物DS-8201在治疗HER2+乳腺癌患者中的结果表现亮眼，2019年阿斯利康公司斥资69亿美元与第一三共达成合作，共同开发这款创新ADC。

本次ACSO会议，第一三共制药公布了基于DS-8201同一平台，一款靶向HER3的ADC药物U3-1402，在治疗NSCLC患者时的早期临床结果。这些患者携带EGFR基因突变，并且对TKI产生抗性。试验结果表明，23例患者接受了U3-1402四个剂量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）的治疗，7例退出治疗，有16例可供评估，所有患者的肿瘤缩小，4例患者（其中2例C797S耐药突变）部分缓解，客观有效率25%，肿瘤控制率100%。

▲U3-1402治疗EGFR阳性乳腺癌最新临床数据（ASCO 2019）

几年前，肿瘤免疫治疗如救命稻草似的搅动了整个肿瘤药物研发的格局，肿瘤免疫疗法进入深水区，制药行业注定将逐步回归到理性的药物开发道路上，寻找新的方向。除了以上靶向治疗的进展，PSMA等多年未有进展的靶点也开始显现新的治疗前景，进一步标志着靶向治疗理性回归到制药行业的视野。同时虽然其他靶点药物显示得效果并没有太突出，但至少标志着靶向治疗百花齐放的新格局。

ACSO官网售价565美元的会议资料在国内免费地传播于各个微信链接中，国人再一次显示了我们不凡的学习氛围。或许我们在疯狂的下载学习资料时，更不应该忘了第55届ASCO会议的主题是“Caring for Every Patient, Learning from every Patient”。

药物的一切设计均将服务于患者，不能为了创新而创新。同时基于循证医学的观点，一切的药物设计理念也是来源于患者，不是闭门造车。靶点治疗也好，肿瘤免疫也罢，他们既不是对立面，也不是救世主，一切的药物研发仍需要回归到病人的实际需求上来。